【Advanced Science】卢敏研究员：抗菌、促成骨多功能可注射微-纳复合体微创治疗骨髓炎

临床上MRSA细菌性感染骨髓炎发病率呈逐年上升的趋势。骨髓炎患者需做大面积清创手术，并长期服用抗生素，给患者带来巨大的痛苦和沉重的经济负担。MRSA通过分泌多种活性酶对宿主机体进行侵袭，其中微球菌核酸酶能够酶解特定序列的寡核苷酸。针对该特点，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所卢敏研究员利用微流控技术，将特定寡核苷酸序列作为联桥，整合仿生磷酸钙纳米片，设计了一种可注射且兼具抗菌、成骨双重功效的微-纳复合材料。该复合材料对MRSA感染性骨髓炎表现出良好的抗菌作用和成骨效果。卢广华、赵岗为并列第一作者。

图1：CaP@MS-Oligo-Van合成示意图及其对骨髓炎的治疗作用

文章要点：

1、利用特定寡核苷酸序列作为联桥实现万古霉素在感染部位的响应性释放。具体的，合成特定序列的寡核苷酸，提高对微球菌核酸酶的敏感性，以该序列寡核苷酸为联桥，利用酰胺化反应将万古霉素桥接至水凝胶微球上。感染部位细菌分泌的微球菌核酸酶快速切割寡核苷酸，导致万古霉素在感染部位集中释放，从而提高抗生素利用度，并降低细菌耐药性的产生。

图2：CaP纳米片与纳米微CaP@MS-Oligo-Van复合材料的特性研究

2、利用水凝胶微球上丰富的孔隙结构，及绑定的万古霉素，实现对细菌的主动捕获。通过微流控技术合成可注射尺寸的水凝胶微球，经过真空冷冻干燥技术使微球表面产生丰富的多孔结构，形成细菌捕获的陷阱。同时，万古霉素还能与G+菌细胞壁上的 D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶形成氢键，从而大大提高微球对细菌的捕获效率。

图3：纳米微CaP@MS-Oligo-Van复合材料的生物相容性

3、设计合成仿生磷酸钙纳米片，有效加快骨组织损伤的重建。具体的，骨骼主要由分级组装的纳米羟基磷灰石和有机基质组成。利用化学方法合成与天然骨骼中纳米羟基磷灰石尺寸相同的磷酸钙纳米片，通过微流控技术封装至水凝胶微球中。磷酸钙纳米片的纳米级尺寸能够很好的从微球的孔隙中释放，并加快周围骨组织重建。

图4：纳米微CaP@MS-Oligo-Van复合材料的体外抗菌活性

4、建立了MRSA感染性大鼠胫骨骨髓炎模型，综合评估微-纳复合体的抗菌能力和成骨效果。微生物学实验、骨骼三维重建、生化分析、组织病理学、免疫荧光和免疫组化等结果表明，该微-纳复合体可有效控制感染，并加速骨损伤修复，对MRSA导致的骨髓炎具有优越的治疗效果。

图5：纳米微CaP@MS-Oligo-Van复合材料在mrsa感染鼠骨髓炎模型中的杀菌性能

图6：纳米微CaP@MS-Oligo-Van复合材料在mrsa诱导的大鼠骨髓炎模型中迅速促进骨再生

参考文献：

Lu, G.; Zhao, G.; Wang, S.; Li, H.; Yu, Q.; Sun, Q.; Wang, B.; Wei, L.; Fu, Z.; Zhao, Z.; Yang, L.; Deng, L.; Zheng, X.; Cai, M.; & Lu, M., Injectable Nano-Micro Composites with Anti-bacterial and Osteogenic Capabilities for Minimally Invasive Treatment of Osteomyelitis. Advanced science 2024, e2306964.

DOI: 10.1002/advs.202306964

https://doi.org/10.1002/advs.202306964