【Experimental and Molecular Medicine】邓廉夫研究员揭示成骨细胞低氧信号通路的激活通过胰岛再生源蛋白调控糖尿病发生

2024年7月，邓廉夫研究员在《Experimental and Molecular Medicine》【IF9.5，Q1】杂志发表题名为“Activation of the osteoblastic HIF-1α pathway partially alleviates the symptoms of STZ-induced type 1 diabetes mellitus via RegIIIγ.”——成骨细胞低氧信号通路的激活通过胰岛再生源蛋白调控糖尿病发生的研究论文。

doi: 10.1038/s12276-024-01257-4.

该研究聚焦成骨细胞中HIF-1α的激活如何通过其内分泌功能影响糖尿病状态下的糖代谢；进一步在动物水平验证了激活骨组织HIF-1α作为治疗T1MD的可行性。

该研究发现成骨细胞HIF-1α的激活可通过胰岛再生源蛋白IIIγ（RegIIIγ）对STZ诱导的T1DM的保护起重要作用。此外，发现SF-DFO一种骨靶向的低氧模拟化合物，可以通过激活骨组织中的HIF-1α-RegIIIγ通路来缓解STZ诱导的T1DM的症状。

【英文摘要】

The hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathway coordinates skeletal bone homeostasis and endocrine functions. Activation of the HIF-1α pathway increases glucose uptake by osteoblasts, which reduces blood glucose levels. However, it is unclear whether activating the HIF-1α pathway in osteoblasts can help normalize glucose metabolism under diabetic conditions through its endocrine function. In addition to increasing bone mass and reducing blood glucose levels, activating the HIF-1α pathway by specifically knocking out Von Hippel‒Lindau (Vhl) in osteoblasts partially alleviated the symptoms of streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetes mellitus (T1DM), including increased glucose clearance in the diabetic state, protection of pancreatic β cell from STZ-induced apoptosis, promotion of pancreatic β cell proliferation, and stimulation of insulin secretion. Further screening of bone-derived factors revealed that islet regeneration-derived protein III gamma (RegIIIγ) is an osteoblast-derived hypoxia-sensing factor critical for protection against STZ-induced T1DM. In addition, we found that iminodiacetic acid deferoxamine (SF-DFO), a compound that mimics hypoxia and targets bone tissue, can alleviate symptoms of STZ-induced T1DM by activating the HIF-1α-RegIIIγ pathway in the skeleton. These data suggest that the osteoblastic HIF-1α-RegIIIγ pathway is a potential target for treating T1DM.

【中文摘要】

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路协调骨骼骨稳态和内分泌功能。HIF-1α通路的激活可通过增加成骨细胞的葡萄糖摄取，而降低基础状态的血糖水平。然而，目前尚不清楚激活成骨细胞中的HIF-1α通路能否通过其内分泌功能调控糖尿病条件下的糖代谢。本文发现，除了促进骨形成和降低基础状态下的血糖水平外，成骨细胞HIF-1α的激活还能部分缓解链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（T1DM）的症状，包括降低糖尿病状态下的血糖水平、保护胰腺β细胞免受STZ诱导的细胞凋亡、促进胰腺β细胞增殖和刺激胰岛素分泌。对骨衍生因子的进一步筛选显示，胰岛再生源蛋白IIIγ（RegIIIγ）是一种成骨细胞衍生的低氧敏感因子，对STZ诱导的T1DM的保护起重要作用。此外，我们发现SF-DFO，一种骨靶向的低氧模拟化合物，可以通过激活骨组织中的HIF-1α-RegIIIγ通路来缓解STZ诱导的T1DM的症状。这些数据表明，成骨细胞HIF-1α-RegIIIγ通路可能是治疗T1DM的潜在靶点。

【作者介绍】

邓廉夫   研究员，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所所长；研究方向：骨与关节退行性疾病的分子机制及治疗。

齐   进   主任技师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：骨与关节及软组织病理形态学技术。

李长伟   副研究员，硕士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：骨与关节退行性疾病的分子机制研究。

常蕾蕾   主管技师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：骨与关节退行性疾病的分子机制研究。

邱明龙   博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：骨与关节退行性疾病的分子机制研究。