【Journal of the American Chemical Society】倪大龙研究员揭示双金属纳米材料通过干扰细胞通讯用于前列腺癌的治疗

2024年7月，倪大龙研究员在化学领域顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》【IF14.4 ，Q1】杂志在线发表题名为“Bimetallic Nanoplatforms for Prostate Cancer Treatment by Interfering Cellular Communication.”——双金属纳米材料通过干扰细胞通讯用于前列腺癌的治疗的研究论文。

瑞金医院/上海市伤骨科研究所倪大龙研究员、王韩助理研究员为论文的共同通讯作者；张泗扬医师、纪秀茹博士研究生为论文共同第一作者。

doi:10.1021/jacs.4c06267.

众所周知，晚期前列腺癌缺乏有效的治疗手段，该研究最开始的目的是设计一种递送化疗药物的纳米材料用于前列腺癌的治疗。考虑到前列腺癌对锌离子敏感，该研究选择了较为常见的含有锌离子的ZIF-8作为载体，化疗药物选择了可以与肿瘤微环境中过量的谷胱甘肽（GSH）反应的顺铂的前药Pt(IV)。ZIF-8可在肿瘤酸性微环境中释放出锌离子，与Pt (IV)协同治疗前列腺癌。相关实验证明Pt(IV)/ZIF-8可以显著抑制PC3细胞的迁移、侵袭以及增殖，并诱导细胞凋亡。RNA-Seq结果表明ZIF-8可以抑制细胞中ATP的产生从而抑制细胞活性，但Pt(IV)的作用效果与传统治疗策略（化疗）完全不同，该研究发现Pt(IV)主要通过干扰IP3信号传递从而抑制PC3细胞的细胞通讯。质谱以及固体核磁结果均表明Pt(IV)和IP3的肌醇部分存在强烈的氢键作用，以实现对IP3信号转导的干扰作用。体外和体内实验进一步证实了Pt(IV)/ZIF-8可以通过抑制ATP生成以及干扰IP3信号转导来治疗前列腺癌。

Pt(IV)/ZIF-8通过调控细胞通讯用于前列腺癌的治疗

细胞通讯在生物体内广泛存在，调控细胞通讯对包括肿瘤、器官损伤等重大疾病的研究和治疗具有重要的意义。细胞通讯依赖第一信使（细胞外）和第二信使（细胞内）传递相关信号，该团队所提出的调控细胞信使分子的策略将为前列腺癌和其他疾病的治疗提供新的思路。

【英文摘要】

Cellular communication mediated by messenger molecules plays an important role in the progression of cancer. Herein, pH-sensitive zeolitic imidazolate framework-8 (ZIF-8) loaded with PtCl2(OH)2(NH3)2 [i.e., Pt(IV)] bimetallic nanoplatforms were developed for prostate cancer therapy by interfering inositol-1, 4, 5-trisphosphate (IP3)-mediated cellular communication. As an important messenger in cells, the function of IP3 was found to be efficiently interfered with by the Pt(IV)-binding inositol unit. This finding effect of Pt(IV) is totally different from its traditional function as a prodrug of cis-platinum for chemotherapy. The decreased IP3 signal further downregulated the cytoplasmic Ca2+ concentration and downstream signal transduction to inhibit proliferation and invasion of tumor cells. Meanwhile, Zn2+ released from ZIF-8 under an acidic tumor microenvironment decreased adenosine triphosphate biosynthesis, which could further limit the cellular communication. Such a proposed strategy of interfering cellular communication has demonstrated its feasibility in this study, which may provide new perspectives for cancer therapy.

【中文摘要】

该研究揭示了铂药作用的新机制。信使分子介导的细胞通讯在癌症的发展中起着重要作用。该研究开发了一种负载PtCl2(OH)2(NH3)2 的沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）的双金属纳米材料[Pt(IV)/ZIF-8]，通过干扰肌醇-1, 4, 5-三磷酸（IP3）介导的细胞通讯来治疗前列腺癌。研究发现，Pt(IV)可以从Pt(IV)/ZIF-8中释放，并与细胞中的重要信使IP3的肌醇部分结合，从而干扰IP3的功能。IP3信号的减少进一步下调了细胞质Ca2+浓度及其下游信号传导，从而抑制了肿瘤细胞的增殖和侵袭。同时，在酸性肿瘤微环境下，ZIF-8释放的Zn2+降低了三磷酸腺苷（ATP）的生物合成，从而进一步限制了前列腺癌细胞通讯。该研究揭示了Pt(IV)干扰IP3的新机制，与其作为顺铂前药用于化疗的传统作用机制完全不同，是一种独特的发现，为铂药的研发提供非常重要的借鉴。该研究提出的调控细胞信使分子的策略为前列腺癌等疾病提供新的治疗思路。

【作者介绍】

倪大龙   研究员、博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所，“纳米修复医学”课题组组长，国家及上海市人才项目获得者，上海市东方学者特聘教授，《麻省理工科技评论》亚太区科技创新35人（TR35）入选者；研究方向：纳米修复医学。

王韩   助理研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：纳米材料在疾病诊疗中的应用。

张泗扬   医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所交流医生；研究方向：前列腺癌的治疗与研究。

纪秀茹   博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：纳米材料在疾病诊疗中的应用。