【Nature Communications】卢敏研究员：可注射甘草酸水凝胶诱导代谢重编程用于骨髓炎治疗

甘草酸（Ga）是从甘草中提取的天然草本小分子，结构独特，含疏水性三萜苷元和亲水性二葡萄糖醛酸单元。研究表明，在锌离子（Zn2+）、铜离子（Cu2+）等金属离子存在条件下，Ga胶体自组装过程显著加快。其中，铜离子在骨骼组织修复中作用重要，通过调节骨髓间充质干细胞（BMSC）成骨分化及促进血管生成进一步加速骨修复。此外，甘草酸可调节Wnt/β-连环蛋白信号通路，该通路对促进BMSC成骨分化至关重要，从而有效修复骨缺陷。值得注意的是，基于甘草酸的双网络结构增强了机械强度和持续释放性能，使其成为理想的免疫刺激载体和免疫调节治疗剂。

2026年1月13日，上海交通大学医学院附属瑞金医院卢敏团队在Nat Commun（IF 15.7）发表题为“Injectable hydrogels for osteomyelitis treatment induce metabolic reprogramming for protection against reinfection”的文章。GaCuVan&HACHO-BSA 水凝胶通过整合感染控制、骨修复和增强免疫力等功能，为治疗骨髓炎提供了一种全面的解决方案。其独特的双网络结构、持续的抗原释放以及能够在感染部位靶向免疫细胞的能力，相较于传统疗法具有显著优势，使其成为管理骨髓炎的一种有前景的方法，尤其适用于多药耐药感染的患者。

骨髓炎，尤其是多重耐药病例，仍是极具挑战性的临床难题，因其易反复感染且抗生素治疗效果有限。本文介绍了一种可注射的GaCuVan&HACHO-BSA水凝胶，该水凝胶能在骨髓腔（免疫训练核心区域）原位自组装，可同时杀灭病原体、诱导先天免疫记忆并促进骨再生。该水凝胶通过多价相互作用捕获细菌、毒力因子及炎症介质，具有良好的注射性、生物相容性和持续抗原释放特性，适用于骨髓炎相关骨缺损的微创治疗。机制上，吸附的病原体特征激活模式识别受体，触发代谢重编程（丙二酸/ATP/乳酸水平升高）、HIF-1α稳定化、糖酵解及炎症（COX2/iNOS/CD86）增强和促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）产生，共同诱导训练性免疫，从而对同源/异源再感染产生交叉保护。此外，甘草酸促进骨组织修复并调节免疫反应。通过整合抗菌防御、先天免疫记忆与组织修复于单一平台，本研究重新定义了骨髓炎治疗策略，并推动了临床应用的免疫调节型生物材料发展。

本研究设计了一种原位自组装的GaCuVan&HACHO-BSA水凝胶，旨在特异性靶向骨髓腔——免疫训练发生的关键部位。该复合水凝胶整合多种物理化学交联网络：主网络由接枝万古霉素（Van）的甘草酸与铜离子（GaCuVan）络合形成；次级网络（HACHO-BSA）则通过Schiff碱反应，将修饰氧化透明质酸（HACHO）的醛基与牛血清白蛋白（BSA）的多氨基交联而成。引入透明质酸（HA）网络可赋予水凝胶巨噬细胞靶向能力，因其能与炎症期间巨噬细胞表面高表达的CD44受体结合。双网络结构提升了水凝胶的机械性能与稳定性，使其能捕获吸附细菌成分、抗原、炎症细胞因子及血清蛋白等病原体相关分子。这些相互作用由氢键、配位及Schiff碱交联驱动，确保免疫原性成分在感染部位持续释放。机制上，吸附的病原体特征激活模式识别受体（NOD样受体、TLR和RIG-I样受体信号通路），驱动代谢重编程，表现为琥珀酸盐、ATP和乳酸水平升高。此代谢转变稳定缺氧诱导因子（HIF-1α），放大糖酵解与炎症反应（通过COX2、iNOS和CD86上调），并促进促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）产生，共同诱导训练免疫。该机制不仅增强细菌清除，还提供同源及异源再感染的交叉保护。此外，水凝胶通过释放甘草酸（Ga）和铜离子（Cu²⁺）刺激骨再生，适用于治疗骨髓炎相关骨缺损。更重要的是，经该水凝胶治疗的小鼠对同源和异源病原体二次感染表现出强大免疫保护。

上海交通大学医学院附属瑞金医院骨外科博士生陈浩祎、虞强为文章共同第一作者，瑞金医院/上海市伤骨科研究所卢敏研究员为通讯作者。

链接: https://www.nature.com/articles/s41467-026-68318-2